课堂笔记 | 他山之石，可以攻玉——仿制药的研发与生产

2017年8月17-20日，药品国际注册专业能力培养项目（第二期）“模块四：仿制药的国际注册（2）——研发与生产”在北京顺利开课。该模块由4位行业专家带领大家围绕欧美法规和指南中对于药品研发生产的要求进行深入的学习与讨论。通过四天系统学习，同学们学习了药品研发、生产、生物等效性的技术要求，从国际注册申报资料完整性的角度掌握了相应的研发技术要求，提升了药品研发过程中对于问题的分析力和决策力。

作者简介

董达文

扬子江药业集团

药物研究院

研究三所副所长

药品国际注册专业能力培养项目开放模块学员

北京大学药剂学博士

仿制药国际注册小学生

8月17-20日，第一次参加亦弘课堂的课程学习（课堂 | 从国际注册申报的角度理解仿制药研发与生产技术要求），还真有点小激动。四天的课程，有讲授，有讨论和互动，非常充实。除了聆听老师的讲授外，还将自己在研发中遇到的问题也进行了请教，可以说是收获满满。班级的同学也都是行业内的佼佼者，相互的交流也拓宽了我的视野。

四天的课程中，有徐坚博士对于整体项目内容的梳理，有童成博士提纲挈领的QbD框架引导，也有崔勇博士对每个研发板块的详细讲解，更有曾宣凯博士对于生物等效性研究的深入探讨。我尝试将四天的课程按照对质量源于设计（QbD）理念的理解、药物开发涉及的流程和关键点以及生物等效性研究的基础理论来进行小结。

QbD理念的理解

QbD的理念是在可靠的科学和质量风险管理基础之上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。它将传统的控制中心前移，从研发上控制终产品的质量。

下表是QbD方法与传统模式的对比。可以看出， QbD的开发方式更加合理，更加科学，风险更加可控。

然而，如何应用好QbD，要基于对其要素的深刻理解，其重要要素包括目标产品质量属性（QTPP）、关键质量属性（CQA）、风险评估、关键工艺参数（CPP）、实验设计（DOE）、操作空间、控制策略和生命周期管理。下图是在产品开发时需要重点关注的部分。

在了解了QbD的理论知识之后，如何应用到实际的研发中，更是我们关注的重点。

药物开发流程和关键点

该部分授课涉及的信息量巨大，根据我自己的理解以图示的形式进行了总结，主要包括口服固体制剂和普通液体制剂。对于创新药和复杂液体制剂，由于本人接触较少，能够总结的内容不多，暂未涉及。主要包括下面四个部分：

图1 从立项到处方前研究

图2 固体制剂处方工艺开发

图3 液体制剂处方工艺开发

图4 从中试放大到注册生产

生物等效性研究

生物等效性试验的开展，主要负责人是临床部门。作为药学研究部门，应当了解最基本的试验开展要求；而且了解临床试验，对我们的药学研究也有指导作用。最基本的临床研究内容见下表：

项目	内容
实验设计	一般情况为单次给药双交叉设计。如为长半衰期药物，可以选择单次给药平行试验设计。对于变异系数高的品种，采用单次给药三交叉或者四交叉设计。对于治疗不可间断的品种，可以选择多剂量稳态研究。
评价指标	Cmax、AUC0-t、AUC0-i需要在80-125%
对于高变异品种，FDA可以根据变异系数适当放宽范围，EMA只允许对Cmax放宽，目前CFDA没有放宽标准
执行策略	BCS I，适当的样本量，并进行饮水控制 BCS II，相似的体外溶出曲线，饮水控制 BCS III，控制生理条件，样本量计算时考虑个体内差异 BSC IV，尽可能控制所有因素

零碎知识点收集

（1）关于批量：固体制剂一般为10万个制剂单位，液体制剂2mL以下的配置液最小为30L，2mL以上的最小为50L。欧盟注射剂注册批必须与商业批一致。

（2）稳定性合格标准：如果40℃/70%RH合格，30℃/65%RH样品可不检测；如果加速6个月不合格，中间条件合格也可以接受。

（3）API盐型：FDA对改盐型的需要考虑临床试验，EMA对改盐型无要求。

（4）小规格豁免：大规格BE 等效后，按照豁免指导原则生产的小规格，可以通过与自研大规格进行体外溶出比较，来申请豁免，不需与RLD小规格比较。

小结

四天的课程，涉及的内容比我总结的要多很多，大量细节内容没有办法很好的归纳，暂未体现在该篇笔记中。研发过程是一段漫长的经历，更何况是要按照欧美成熟市场的法规来开发产品。四位课程教授的讲解贴近实战，对我们研发人员实际工作帮助很大，希望今后有更多学习和交流的机会。

更多精彩，敬请持续关注亦弘商学院“药品国际注册专业能力培养项目”！

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